Inflamación crónica y Cáncer

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 14 de Septiembre de 2009)

  Es un hecho conocido que los procesos inflamatorios crónicos pueden abocar al desarrollo de procesos tumorales, de hecho las citokinas segregadas en el transcurso de un proceso inflamatorio juegan un papel crucial en el desarrollo de metástasis e inducción de tolerancia por el sistema inmune a los antígenos tumorales; y muchos procesos tumorales se desarrollan sobre procesos inflamatorios, infecciones o irritaciones crónicas. Parece que el microambiente tumoral esta favorecido de alguna manera por células inflamatorias que alteran las necesidades metabólicas del tejido, síntesis de DNA y proteínas. También se sabe desde hace varias décadas, que la inflamación es un proceso fisiológico de importancia en el desarrollo de una respuesta inmunitaria eficaz frente a agentes infecciosos, capaz incluso en condiciones determinadas de eliminar o frenar el desarrollo tumoral. En S. Costantini, F. Capone, E. Guerriero, and G. Castello. An approach for understanding the inflammation and cancer relationship. Immunology Letters. In Press, Accepted Manuscript.doi: DOI: 10.1016/j.imlet.2009.08.006; se analizan algunos de los aspectos que comentamos.

La intensidad y naturaleza de la inflamación podría explicar esta aparente contradicción en su efecto de la inflamación. De hecho, se ha sugerido que la inflamación asociada con el cáncer se asocia con un mayor estímulo de los factores de crecimiento y angiogénesis relacionados con los procesos de reparación tisular, factores que podrían promover la supervivencia de las célula cancerosas o su implantación (metástasis). La presencia de un estroma tumoral infiltrado de células inflamatorias son coincidentes con el desarrollo de metástasis.Durante el proceso inflamatorio, leucocitos y linfocitos son activados y atraídos hacia la inflamación que induce la liberación de gran cantidad de citokinas proinflamatorias y enzimas inflamatorias como la ciclooxigenasa que participa del daño oxidativo, mutaciones del DNA y otros cambios del microentorno que pueden propiciar el desarrollo de una mayor supervivencia celular. En este punto, no se debe olvidar que muchas citokinas pueden ser inducidas por la hipoxia, diferencia fundamental a la hora de hablar de tejido tumoral y normal. El control de la secreción de citokinas es multifactorial y altamente complejo, se precisan de múltiples factores reguladores. El estímulo ejercido por citokinas proinflamatorias deja al descubierto receptores celulares que pueden ser utilizados como diana o "target" en determinados tratamientos inmunológicos del cáncer. Por otro lado, la caracterización de los niveles séricos de citokinas permite evaluar la respuesta terapéutica y la actividad de la enfermedad. 

Dr. José Uberos Fernández

Infección en el paciente oncológico

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 27 de Junio de 2008)

Se puede considerar que el 15% de todos los procesos de shock séptico se observan en pacientes con algún tipo de cáncer; además la mortalidad hospitalaria debida a complicaciones infecciosas  es mayor en los pacientes con metástasis (43%) que en los pacientes sin complicaciones metastásicas (37%). La sepsis se ha definido como la respuesta inflamatoria sistémica a una infección local, resultando del proceso una disfunción orgánica con repercusiones que van desde disregulación cardiovascular a un fallo multiorgánico.

Dependiendo del tipo de cáncer, su estadio y tratamientos utilizados, varios factores relacionados con la respuesta inmune del huésped pueden estar alterados: fagocitosis, respuestas inmunitarias celulares o humorales. Así, la neutropenia, especialmente cuando es intensa y prolongada, favorece el desarrollo de infecciones bacterianas y fúngicas. La inserción de catéteres y reservorios vasculares para la administración de quimioterapia es un factor añadido en el desarrollo de infecciones. Por otro lado, tanto la quimioterapia como la radioterapia pueden inducir inflamación de mucosas que puede servir de puerta de entrada a multitud de infecciones oportunistas. Por último el efecto citotóxico directo de algunos quimioterápicos como metotrexate, análogos de las purinas, glucocorticoides o anticuerpos monoclonales antilinfocitos, sobre la función de los linfocitos T y B contribuye a una respuesta inmunológica defectuosa que favorece el desarrollo de infecciones sistémicas.

En los últimos años muchas de las actuaciones médicas incorporadas al tratamiento de estos pacientes han ocasionado una indudable mejora en los resultados. F. Pene, S. Percheron, V. Lemiale, V. Viallon, Y. E. Claessens, S. Marque, J. Charpentier, D. C. Angus, A. Cariou, J. D. Chiche, and J. P. Mira. Temporal changes in management and outcome of septic shock in patients with malignancies in the intensive care unit. Crit Care Med 36 (3):690-696, 2008; revisan los aspectos que mas se relacionan con la supervivencia tras una sepsis grave en pacientes oncológicos. Se observa que un alto nivel de arterial de lactato (> 2.5 mmol/L), indicador del tiempo de hipoperfusión tisular durante el estado de shock, es el indicador que mas se relaciona con la mortalidad. Otro factor que los autores relacionan directamente con la mortalidad es la necesidad de instaurar ventilación mecánica, sinduda porque su uso indica la presencia de fallo respiratorio y evolución inminente hacia la insuficiencia renal.

La neutropenia (< 500 netrófilos/mm3), derivada del uso de potentes regimenes de quimioterapia en pacientes oncológicos, así como la alteración a la integridad de las mucosas ya referida, se ha relacionado con un aumento de la incidencia de infecciones por Candida spp. En sujetos inmunocomprometidos la administración mas frecuente y mantenida de antibióticos origina una eliminación progresiva de la flora bacteriana local y reeemplazo por Candida sp. Según los criterios de los CDC de Atlanta la definición de candidemia requiere la demostración de Candida spp en al menos un hemocultivo y la presencia de signos y síntomas clínicos de infección fúngica. Hablamos de candidemia secundaria cuando se puede documentar la presencia de colonización por la misma especie de Candida en una localización diferente al catéter venoso central. Aunque Candida albicans es tradicionalmente el patógeno mas frecuentemente implicado en este tipo de infecciones, en los últimos años han ido aumentando en prevalencia otras especies de Candida no albicans, especialmente entre los pacientes oncológicos portadores de neoplasias hematológicas. En R. Hachem, H. Hanna, D. Kontoyiannis, Y. Jiang, and I. Raad. The changing epidemiology of invasive candidiasis : candida glabrata and Candida krusei as the leading causes of candidemia in hematologic malignancy. Cancer 112 (11):2493-2499, 2008; se revisa la prevalencia de las diferentes especies de Candida en inmunodeprimidos oncológicos y se observa que Candida glabrata se aisló en el 31% de los pacientes con tumores hematológicos frente al 18% de los pacientes con tumores sólidos; le sigue Candida krusei, aislado en un  24% de los cánceres hematológicos y tan solo en un 2% de los tumores sólidos. En los pacientes con tumores sólidos Candida albicans (45%) y Candida parapsilosis (20%), continúan siendo las especies mas frecuentes.

Las infecciones del sistema nervioso central constituyen otro apartado entre las infecciones sistémicas en el paciente inmunodeprimido con cáncer, las razones que justifican un aumento de su incidencia en este grupo de población son las mismas que han sido aducidas para explicar el aumento de prevalencia de las bacteriemias y sepsis. J. E. Safdieh, P. A. Mead, K. A. Sepkowitz, T. E. Kiehn, and L. E. Abrey. Bacterial and fungal meningitis in patients with cancer. Neurology 70 (12):943-947, 2008; revisa la etiología de las meningitis en pacientes oncológicos. Los microorganismos habitualmente responsables son cocos grampositivos (70%), bacilos gram positivos (10%), bacilos gram negativos (14%) y hongos (9%). Los microorganismos predominantes son los estafilococos coagulasa negativos y los estafilococos aureus.

Dr. José Uberos Fernández 

Histiocitosis de células de Langerhans: Revisión de las últimas novedades en su clasificación

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 10 de Marzo de 2009)

 La histiocitosis agrupa diversos trastornos linfoproliferativos en los que el hallazgo fundamental es el infiltrado tisular de histiocitos y otras células efectoras del sistema inmune; dado que con el término histiocito se reconocen varios tipos de células como los monocitos/macrófagos, células dendríticas dérmicas y células de Langerhans. Toda esta estirpe celular tiene un progenitor común CD34 positivo en médula ósea y dependiendo de las citokinas existentes en el medio se desarrollan hacia un tipo celular u otro.

Basándose en estudios de inmunohistoquímica y ultraestructurales, la Sociedad de histiocitosis propone reclasificar este grupo de patologías dependiendo del tipo celular predominante. Hasta la fecha la clasificación distinguía entre histiocitosis de células de Langerhans (Clase I), histiocitosis de células no de Langerhans (Clase II) e histiocitosis malignas (Clase III). La clasificación mas reciente distingue entre:

• Histiocitosis de células dendríticas: incluye la histiocitosis de células de Langerhans, procesos secundarios de células dendríticas, xantogranuloma juvenil, histiocitomas solitarios con fenotipo celular de células dendríticas.
• Trastornos relacionados con macrófagos: Se incluyen los síndromes hemofagocíticos primarios y secundarios, enfermedad de Rosai-Dorfman, histiocitomas solitarios con fenotipo celular de células macrófago.
• Trastornos de histiocitosis malignas: Se incluyen las leucemias monocíticas, tumores extramedulares de monocitos, sarcoma histiocítico relacionado con monocitos y células dendríticas.

Estas recomendaciones pueden consultarse en E. K. Satter and W. A. High. Langerhans cell histiocytosis: a review of the current recommendations of the Histiocyte Society. Pediatr Dermatol. 25 (3):291-295, 2008.

Los criterios de diagnósticos de histiocitosis de células de Langerhans incluyen elementos clínicos, pero también hallazgos histológicos, como las manifestaciones clínicas dermatológicas son prevalentes, una biopsia de piel suele ser bastante sensible para su diagnóstico. El estándar de oro para la identificación de las células histiocitarios ha sido hasta la fecha la visualización de los gránulos de Birbeck por microscopia electrónica y la coloración positiva para S100 y CD1a; esta técnica ha sido progresivamente sustituida por la utilización de un anticuerpo monoclonal dirigido a los gránulos de Birbeck (CD207) que es mas sensible y específico que la tinción positiva frente a CD1a.

Puntuación para determinar la actividad de la enfermedad
Hallazgos clínicos		(máx. 17 puntos)
	Fiebre	0-1
	Erupción cutánea	0-1
	Afectación ósea	0-1
	Dolor	0-1
	Linfadenopatía	0-1
	Hepatomegalia	0-2
	Esplenomegalia	0-2
	Tumor de tejidos blandos	0-2
	Distres respiratorio	0-5
Hallazgos de laboratorio		(máx. 15 puntos)
	Transaminasas elevadas	0-2
	GGT elevada	0-2
	hipoalbuminemia	0-3
	Anemia con necesidad de transfusión	0-3
	Trombopenia que requiere transfusión	0-4
Hallazgos radiolócos (Rx o TC)		(máx. 3 puntos)
	Neumotórax	0-2
	Infiltrados pulmonares	0-1

El pronóstico de cada proceso va a depender del número de órganos afectos, en general los pacientes de menor edad y con afectación multiorgánica tienen formas mas agresivas de la enfermedad. De igual forma la afectación de bazo, pulmón, hígado o sistema hematopoyético se asocia con peor pronóstico. En base a la respuesta terapéutica, se sabe que la respuesta a la fase de inducción de 6 semanas, es otro factor de buen pronóstico. El primer paso para determinar la modalidad terapéutica consiste en catalogar el proceso de unifocal o multifocal, según exista afectación de uno o mas sistemas orgánicos afectados. Los pacientes con lesiones cutáneas localizadas no van a requerir tratamiento quimioterápico, recibiendo corticoides tópicos como primera opción terapéutica, o nitrógeno líquido o PUVA como tratamientos alternativos. Las lesiones óseas solitarias reciben curetaje con corticoides intralesional o dosis bajas de radioterapia. El tratamiento de los procesos polifocales resulta mas controvertido, desde autores que recomiendan el tratamiento con prednisona a altas dosis, o autores que avocan por poliquimioterapia, que podrían tener mejor respuesta y menos recurrencias. Otros tratamientos en investigación incluyen anticuerpos monoclonales frente a CD1a o CD207 o inhibidores específicos de citokinas.

La evaluación de la actividad de la enfermedad puede hacerse sobre la base de una clasificación de cuatro categorias: enfermedad no activa, enfermedad en regresión, enfermedad estable, enfermedad progresiva; utilizamos para ello parámetros clínicos, hallazgos de laboratorio y radiológicos. Esta clasificación reproducida en la Tabla anterior considera que los pacientes con mas de 6 puntos tienen peor pronóstico y son subsidiarios de quimioterapia mas agresiva.

Dr. José Uberos Fernández

Quimioinmunoterapia del glioblastoma multiforme

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 4 de Marzo de 2008)

El glioblastoma multiforme es de los cánceres cerebrales uno de los mas letales; de hecho, a pesar de las mejoras en las técnicas de cirugía, radioterapia y quimioterpia, su pronóstico no ha mejorado sustancialmente en las últimas décadas.

Diversos estudios sugieren que el glioblastoma es infiltrado por diversos linfocitos T citotóxicos y macrófagos, no obstante estas células son ineficaces para eliminar el tumor. Estudios mas recientes demuestran que la inmunoterapia con células dendríticas del paciente sensibilizadas con péptidos del tumor pueden mejorar los resultados terapéuticos obtenidos con quimioterapia. Para mejorar los resultados obtenidos con la inmunoterapia es fundamental que las células tumorales aumenten la expresión de antígenos que las células del sistema inmune van a reconocer y van a utilizar para marcar y destruir las células del tumor. La mayoría de las células tumorales, también las del glioblastoma, no expresan los antígenos de histocompatibilidad de clase II, por ello la respuesta inmune antitumoral es desarrollada a través de los linfocitos T CD8, a través del HLA de tipo I. Diversos estudios sugieren que el interferón-γ puede regular la activación crecimiento y diferenciación de los linfocitos B, linfocitos T, células NK, células endoteliales, macrófagos y fibroblastos. De igual forma que puede inducir un aumento de la expresión de HLA de tipo II en una variedad de células, incluyendo las células del glioblastoma; y dependiendo de la dosis podría inducir apoptosis en las células tumorales.

  Se sabe que los tumores malignos producen una variedad de citokinas como la IL-4. IL-10 y el factor de crecimiento tumoral que inhiben las respuestas inmunes antitumorales, esta situación puede ser revertida en parte con la utilización de interferón-γ.

El ácido transretinoico es un modulador de algunos procesos biológicos, suprime la proliferación celular e induce la diferenciación y maduración celular; estas acciones han llevado a ensayarlo en el tratamiento de algunos tumores de células muy indiferenciadas como la leucemia promielocítica. En las células tumorales el ácido transretinoico origina un aumento de los niveles de proteínas p21, p27 y p53, deteniendo el ciclo celular en la fase G1. El tratamiento con ácido transretinoico origina un aumento de la sensibilidad de los tumores al efecto citotóxico mediado por linfocitos y células NK.

En A. Haque, N. L. Banik, and S. K. Ray. Emerging role of combination of all-trans retinoic acid and interferon-gamma as chemoimmunotherapy in the management of human glioblastoma. Neurochem.Res. 32 (12):2203-2209, 2007; se exponen los beneficios de la utilización combinada de interferón-γ y ácido transretinoico en el tratamiento del glioblastoma. La figura adjunta extraida de la publicación citada explicaría como al mejorar la expresión de los antígenos de histocompatibilidad de clase II por el tumor se mejoraría el reconocimiento antigénico tumoral y eliminación de las células tumorales por las células del sistema inmune.

Dr. José Uberos Fernández

Vacunas terapéuticas de fusión con células dendríticas y tumorales

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 1 de Marzo de 2008)

Las células dendríticas podrían considerarse como auténticos adyuvantes celulares en el tratamiento de enfermedades crónicas y tumores. Algunos aspectos relativos a las células dendríticas ya fueron tratados en "Células dendríticas y respuesta inmunológica". Un intento que merece la pena destacar en estas líneas es la posibilidad de inducir inmunidad primaria antitumoral a través de la fusión de células tumorales y células dendríticas. En G. Y. Kim, H. J. Chae, K. H. Kim, M. S. Yoon, K. S. Lee, C. M. Lee, D. O. Moon, J. S. Lee, Y. I. Jeong, Y. H. Choi, and Y. M. Park. Dendritic cell-tumor fusion vaccine prevents tumor growth in vivo. Biosci.Biotechnol.Biochem. 71 (1):215-221, 2007; se revisan estos aspectos. Mediante esta estrategia múltiples antígenos tumorales, incluidos algunos que en la actualidad no están definidos son procesados y presentados por los complejos mayores de histocompatibilidad clase I (MHC-I) en el contexto de moléculas coestimuladoras. En este ensayo las células dendríticas se mezclan con células de fibrosarcoma en una proporción de 3:1 en un medio especial (RPMI) con polietilenglicol al 50% durante 5 minutos. Se lavan y se resuspenden en medio RPMI con 10% de factor estimulante de colonias granulocitos/macrófagos y se incuba a 37ºC durante 14 días.

El desarrollo de tolerancia inmune es debido en parte a que los antígenos tumorales son presentados al sistema inmune en ausencia de señales coestimuladoras necesarias para el inicio de la respuesta primaria de los linfocitos T.

Uno de los mayores problemas derivados de la utilización de antígenos tumorales como blanco para general una respuesta antitumoral efectiva radica en el hecho de que la gran mayoría de estos antígenos se han expresado durante el periodo fetal y han desencadenado tolerancia inmunológica en el huésped. El aspecto mas novedosos del tratamiento del cáncer mediante inmunoterapia consisten revertir este estado de anergia frente a los antígenos tumorales mediante la creación de hibridomas entre células tomares y células dendríticas. Esta estrategia es útil para crear linfocitos T policlonales que respondan a múltiples antígenos tumorales con lo que aumenta la posibilidad de eliminación del tumor. Por otro lado, la presentación de varios determinantes antigénicos a la vez disminuye el riesgo de aparición de variantes del tumor resistentes. Estudios realizados en ratones con células de adenocarcinoma MC38 que se han fusionado en cultivo con células dendríticas singénicas han de mostrado que en la superficie de las células dendríticas se expresa el antígeno tumoral MUC-1 y las moléculas coestimuladoras B7-1 y B7-2. La vacunación con estas células induce regresión del tumor en el modelo animal.

Las células dendríticas de individuos sanos pueden tener mayor actividad funcional que las células dendríticas de individuos con cáncer y reconocer de forma mas eficaz los antígenos tumorales. Diversos modelos de cáncer animal se utilizan como aproximación al comportamiento de algunos cánceres en humanos. Como ejemplo de ello H. Tamai, S. Watanabe, R. Zheng, K. Deguchi, P. A. Cohen, G. K. Koski, and S. Shu. Effective treatment of spontaneous metastases derived from a poorly immunogenic murine mammary carcinoma by combined dendritic-tumor hybrid vaccination and adoptive transfer of sensitized T cells. Clin Immunol., 2008; publican este estudio donde se inocula al ratón Balb/c con 0.05 x 10⁷ células una línea celular purificada de células de cáncer de mama (4T1) procedentes de este tipo de ratón, de esta forma los ratones desarrollan metástasis tumorales en pulmón, hígado o cerebro. Se seleccionan procedentes de punción de médula ósea del ratón células dendríticas que se extraen por selección negativa con anticuerpos monoclonales frente a linfocitos T y B, con cultivo celular en presencia de factor estimulantes de colonias de granulocito macrófagos (GM-CSF) e interleukina 4 (IL-4). Las células dendríticas se incuban además con la línea tumoral 4T1 y se procede a la fusión celular aplicando una corriente continua de 180 v/cm durante 10 sg. El número de células de fusión inoculadas al ratón es proporcional a la respuesta clínica de eliminación de las metástasis experimentalmente inducidas, según se reproduce en la figura.

Dr. José Uberos Fernández 

Curcumina y actividad antitumoral

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 6 de Noviembre de 2007)

La curcumina es un compuesto derivado de la cúrcuma (Curcumin longa), utilizado ampliamente en Oriente para tratar multitud de enfermedades. Investigaciones mas recientes han mostrado que la curcumina, extracto derivado de la raíz de la cúrcuma (2-5% de curcumina) es un potente antiinflamatorio activo frente a una amplia variedad de cánceres, suprimiendo la transformación, proliferación y metástasis de estos tumores. Dichos efectos parecen mediados por la regulación de varios factores de transcripción, citokinas, factores de crecimiento, proteina-kinasas y otras enzimas celulares. Además la curcumina se ha mostrado útil en la inhibición de la bioactivación de carcinógenos al inhibir las isoenzimas de citocromo P-450; estaríamos pues hablando de efectos de quimioprevención.

La cúrcuma tiene gran variedad de usos uno de los mas conocidos es como ingrediente de la salsa de curry; se utiliza además como ingrediente en la industria textil (colorante) y farmacéutica. La curcumina es un colorante cristalino amarillo-anaranjado, insoluble en agua pero soluble en etanol, simetilsulfóxido y acetona. La curcumina fue aislada por primera vez por Vogel en 1815, en 1870 se identificó su forma cristalina como 1,6-heptadieno-3,5-diona-1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-(1E,6E).

  En S. Shishodia, M. M. Chaturvedi, and B. B. Aggarwal. Role of curcumin in cancer therapy. Curr.Probl.Cancer 31 (4):243-305, 2007; se revisan los mecanismos propuestos para el efecto antitumoral de la curcumina.

El efecto antiproliferativo de la curcumina depende del tipo celular, concentración de curcumina y duración del tratamiento. Su efecto deriva de la supresión de la proteínas reguladoras del ciclo celular. Algunas de estas proteínas son las ciclinas, la ciclina D1 esta sobreestimulada en algunos tipos de cáncer (próstata, mama, esófago), la curcumina inhibe la expresión de la ciclina D1. Otro mecanismo por el que la curcumina inhibe el crecimiento de las líneas celulares es por la inducción de apoptosis, de hecho el efecto principal por el que la curcumina induce citotoxicidad en las células tumorales es por inducción de apoptosis.

El factor de necrosis tumoral (TNF) se ha mostrado como un promotor del inicio del tumor y desarrollo de metástasis, los efectos proinflamatorios del TNF son debidos a la activación de NF-κB que lleva a la activación de genes inflamatorios como COX-2 y LOX-2, moléculas de adhesión celular y citokinas inflamatorias. El TNF es un factor de crecimiento para la mayoría de las líneas celulares tumorales, la curcumina suprime la expresión de TNF, además de inhibir la actividad de la COX-2. Ensayos clínicos en fase I han revelado que 8 g de curcumina al día durante tres meses son bien tolerados; sin embargo, la biodisponibilidad de la curcumina administrada oralmente es pobre; por lo que parece razonable ensayar derivados de la curcumina con mayor biodisponibilidad.

Dr. José Uberos Fernández

Anti-CTLA-4 y modulación de respuesta inmune en oncología

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 24 de Abril de 2008)

La especificidad de la respuesta inmune a un antígeno esta determinada por el reconocimiento del antígeno en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad en la membrana citoplasmática de las células presentadoras de antígeno. Sin embargo, para la inducción de una completa respuesta de las células T se requiere una segunda señal expresada por las células presentadoras de antígeno y mediada por las moléculas coestimuladoras. Las moléculas coestimuladoras mas frecuentemente expresadas son el CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2). Estas moléculas coestimuladoras tienen como ligandos las moléculas CD28 y CTLA-4, expresadas en la superficie de los linfocitos T CD4+ y CD8+.

Ambas acciones, el reconocimiento del antígeno y de la molécula coestimuladora, son necesarias para que el linfocito T prolifere e inicie sus funciones efectoras como la producción de interleukinas.

La caracterización de las relaciones entre CD80 y CD86 con CD28 y CTLA-4 han permitido definir el sentido de la respuesta efectora, en el sentido de que la unión de CD80 o CD86 con CD28 del linfocito, induce activación tanto de células CD4+ como CD8+. POr el contrario su unión con CTLA-4 induce inhibición de la respuesta proliferativa de las células T e induce tolerancia; de hecho los ratones genéticamente deficientes en CTLA-4 muestran excesiva proliferación de células T y frecuentemente desarrollan una enfermedad linfoproliferativa a las pocas semanas de nacer.

La reedición del modelo de inmunovigilancia en nuestros días unido a la observación de que algunos cánceres humanos evolucionan mejor cuando se comprueba una histología de infiltración por linfocitos ha provocado que se depositen renovadas esperanzas de tratamiento del cáncer mediante la inmunoterapia. Uno de los mecanismos propuestos para aumentar la respuesta inmunitaria frente a los antígenos tumorales ha sido el bloqueo o inhibición de los mecanismos reguladores inhibitorios de tal respuesta. Dado que los receptores CTLA-4 originan inhibición de la respuesta inmune e inmunotolerancia se ha desarrollado la hipótesis de que la utilización de anticuerpos monoclonales frente a CTLA-4 puede inducir un aumento de la respuesta inmune y eliminación de la inmunotolerancia frente a los antígenos tumorales. Tanto los estudios preclínicos como los ensayos clínicos realizados en humanos han demostrado que la administración de anti-CTLA-4 es insuficiente utilizada como monoterapia; sin embargo, se han obtenido resultados esperanzadores en el tratamiento del melanoma avanzado utilizado anti-CTLA-4 en combinación con quimioterapia o en combinación con una vacuna con un lisado peptidico del melanoma.

En el momento actual se han desarrollado 2 anticuerpos monoclonales frente a CTLA-4 y que se han denominado en los ensayos clínicos realizados hasta la fecha como MDX-010 y CP-675,206.

Tabla tomada de K. S. Peggs, S. A. Quezada, A. J. Korman, and J. P. Allison. Principles and use of anti-CTLA4 antibody in human cancer immunotherapy. Curr.Opin.Immunol. 18 (2):206-213, 2006.

  

Dr. José Uberos Fernández