(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 5 de Abril de 2008)
Utilizadas como monoterapia las vacunas
terapéuticas han obtenido resultados prometedores hasta la fecha, si
bien es cierto que estos se han visto mejorados cunado a la estrategia
vacunal se han asociado otras modalidades de tratamiento. Ello es debido
a que en ocasiones la estructura vascular del tumor y la presión
intersticial impide que los linfocitos T penetren en la masa tumoral.
Por ello, hay autores que opinan que la estrategia vacunal puede tener
valor sobre todo como adyuvante de los tratamientos convencionales.
Se proponen varias opciones terapeuticas
combinadas:
1. Vacuna + Radioterapia.
2. Vacuna + Quimioterapia.
3. Vacuna + Deprivación androgénica.
4. Vacuna + Anti-CLTA4 monoclonales.
Vacuna + Radioterapia. Uno de los
mecanismos por los que el tumor puede escapar a la destrucción por las
células del sistema inmune es la menor expresión de los antígenos del
sistema mayor de histocompatibilidad. La administración de dosis
subletales de radiación a un tumor puede modular la expresión de muchos
genes, modificando sustancialmente la expresión antigénica del tumor,
haciéndolo mas fácilmente reconocible por las células del sistema
inmune. El ensayo publicado por J. L. Gulley, P. M. Arlen, A. Bastian,
S. Morin, J. Marte, P. Beetham, K. Y. Tsang, J. Yokokawa, J. W. Hodge,
C. Menard, K. Camphausen, C. N. Coleman, F. Sullivan, S. M. Steinberg,
J. Schlom, and W. Dahut.
Combining a recombinant cancer vaccine with
standard definitive radiotherapy in patients with localized prostate
cancer. Clin Cancer Res. 11 (9):3353-3362, 2005;
fue el primero que combinó el tratamiento con vacuna terapeutica frente
al cáncer y radioterapia, comparando los resultados de respuesta de
linfocitos T PSA específicos.
En este ensayo los pacientes con carcinoma de
próstata se agrupan en dos ramas de tratamiento, en una rama se administra
radioterapia locoregional (n=11) y en otra rama radioterapia + Vacuna
(n=90). La inmunización incluye una primovacunación con virus recombinante
de vaccinia que incorpora los genes de la molécula completa de PSA y virus
de la vaccinia con los genes de la molécula coestimuladora B7.1;
posteriormente se administran como dosis booster mensuales (7 dosis) el
virus de la viruela del pollo (fowlpox) que incorpora por recombinación
genética los genes de la molécula completa de PSA. Los autores observan que
los pacientes que reciben el tratamiento combinado tienen recuentos de
células T - PSA específicas 3 veces mayores que los que reciben
inmunoterapia sola.
Vacuna + Quimioterapia.
Diversos estudios sugieren que
el glioblastoma es infiltrado por diversos linfocitos T citotóxicos y
macrófagos, no obstante estas células son ineficaces para eliminar el tumor.
Estudios mas recientes demuestran que la inmunoterapia con células
dendríticas del paciente sensibilizadas con péptidos del tumor pueden
mejorar los resultados terapéuticos obtenidos con quimioterapia. Para
mejorar los resultados obtenidos con la inmunoterapia es fundamental que las
células tumorales aumenten la expresión de antígenos que las células del
sistema inmune van a reconocer y van a utilizar para marcar y destruir las
células del tumor. La mayoría de las células tumorales, también las del
glioblastoma, no expresan los antígenos de histocompatibilidad de clase II,
por ello la respuesta inmune antitumoral es desarrollada a través de los
linfocitos T CD8, a través del HLA de tipo I. Diversos estudios sugieren que
el interferón-γ puede regular la activación crecimiento y diferenciación de
los linfocitos B, linfocitos T, células NK, células endoteliales, macrófagos
y fibroblastos. De igual forma que puede inducir un aumento de la expresión
de HLA de tipo II en una variedad de células, incluyendo las células del
glioblastoma; y dependiendo de la dosis podría inducir apoptosis en las
células tumorales.
Se sabe que los tumores malignos
producen una variedad de citokinas como la IL-4. IL-10 y el factor de
crecimiento tumoral que inhiben las respuestas inmunes antitumorales, esta
situación puede ser revertida en parte con la utilización de interferón-γ.
El ácido transretinoico es un
modulador de algunos procesos biológicos, suprime la proliferación celular e
induce la diferenciación y maduración celular; estas acciones han llevado a
ensayarlo en el tratamiento de algunos tumores de células muy
indiferenciadas como la leucemia promielocítica. En las células tumorales el
ácido transretinoico origina un aumento de los niveles de proteínas p21, p27
y p53, deteniendo el ciclo celular en la fase G1. El tratamiento con ácido
transretinoico origina un aumento de la sensibilidad de los tumores al
efecto citotóxico mediado por linfocitos y células NK.
En A. Haque, N. L. Banik, and S. K. Ray.
Emerging role of combination of all-trans
retinoic acid and interferon-gamma as chemoimmunotherapy in the management
of human glioblastoma.
Neurochem.Res.
32 (12):2203-2209, 2007; se
exponen los beneficios de la utilización combinada de interferón-γ y ácido
transretinoico en el tratamiento del glioblastoma. La figura adjunta
extraida de la publicación citada explicaría como al mejorar la expresión de
los antígenos de histocompatibilidad de clase II por el tumor se mejoraría
el reconocimiento antigénico tumoral y eliminación de las células tumorales
por las células del sistema inmune.
Vacuna y tratamiento de deprivación androgénico. La mayor experiencia
en este terreno se dispone en el tratamiento del cáncer de próstata. Se ha
comprobado que la terapia de deprivación hormonal origina un aumento de
tamaño del timo y aumento de los linfocitos T. La supervivencia a los 5 años
de los pacientes que reciben tratamiento de deprivación androgénico sólo fue
del 43% frente al 75% de los que recibe el tratamiento combinado.
Vacuna + Anti-CLTA4 monoclonales. La molécula CLTA4 es una
glicoproteína que se expresa en la superficie de los linfocitos T y que se
une de forma específica a la molécula coestimuladora B7. La unión exclusiva
de CLTA4 con B7 origina tolerancia frente a autoantígenos, por lo que la
ocupación de los receptores CLTA4 con anticuerpos monoclonales específicos
previene la inhibición de la respuesta de los linfocitos T. Algunos ensayos
han utilizado anti-CLTA4 con rV-CEA-TRICOM (antígeno carcinoembrionario
codificado en una cadena de DNA del virus de vaccinia conjuntamente con una
combinación de 4 moléculas coestimuladoras), mejorando la respuesta en los
tumores secretores de CEA.
Dr. José Uberos Fernández
