(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 24 de Abril de 2008)
La especificidad de la respuesta inmune a
un antígeno esta determinada por el reconocimiento del antígeno en el
contexto del complejo mayor de histocompatibilidad en la membrana
citoplasmática de las células presentadoras de antígeno. Sin embargo,
para la inducción de una completa respuesta de las células T se requiere
una segunda señal expresada por las células presentadoras de antígeno y
mediada por las moléculas coestimuladoras. Las moléculas coestimuladoras
mas frecuentemente expresadas son el CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2). Estas
moléculas coestimuladoras tienen como ligandos las moléculas CD28 y CTLA-4,
expresadas en la superficie de los linfocitos T CD4+ y CD8+.
Ambas acciones, el reconocimiento del
antígeno y de la molécula coestimuladora, son necesarias para que el
linfocito T prolifere e inicie sus funciones efectoras como la
producción de interleukinas.
La caracterización de las relaciones
entre CD80 y CD86 con CD28 y CTLA-4 han permitido definir el sentido de
la respuesta efectora, en el sentido de que la unión de CD80 o CD86 con
CD28 del linfocito, induce activación tanto de células CD4+ como CD8+.
POr el contrario su unión con CTLA-4 induce inhibición de la respuesta
proliferativa de las células T e induce tolerancia; de hecho los ratones
genéticamente deficientes en CTLA-4 muestran excesiva proliferación de
células T y frecuentemente desarrollan una enfermedad linfoproliferativa
a las pocas semanas de nacer.
La reedición del modelo de inmunovigilancia en nuestros días unido a la
observación de que algunos cánceres humanos evolucionan mejor cuando se
comprueba una histología de infiltración por linfocitos ha provocado que se
depositen renovadas esperanzas de tratamiento del cáncer mediante la
inmunoterapia. Uno de los mecanismos propuestos para aumentar la respuesta
inmunitaria frente a los antígenos tumorales ha sido el bloqueo o inhibición
de los mecanismos reguladores inhibitorios de tal respuesta. Dado que los
receptores CTLA-4 originan inhibición de la respuesta inmune e
inmunotolerancia se ha desarrollado la hipótesis de que la utilización de
anticuerpos monoclonales frente a CTLA-4 puede inducir un aumento de la
respuesta inmune y eliminación de la inmunotolerancia frente a los antígenos
tumorales. Tanto los estudios preclínicos como los ensayos clínicos
realizados en humanos han demostrado que la administración de anti-CTLA-4 es
insuficiente utilizada como monoterapia; sin embargo, se han obtenido
resultados esperanzadores en el tratamiento del melanoma avanzado utilizado
anti-CTLA-4 en combinación con quimioterapia o en combinación con una vacuna
con un lisado peptidico del melanoma.
En el momento actual se han desarrollado 2 anticuerpos monoclonales frente a
CTLA-4 y que se han denominado en los ensayos clínicos realizados hasta la
fecha como MDX-010 y CP-675,206.
Tabla tomada de K. S. Peggs, S. A. Quezada, A. J. Korman, and J. P. Allison.
Principles and use of anti-CTLA4 antibody in human
cancer immunotherapy. Curr.Opin.Immunol. 18 (2):206-213, 2006.
Dr. José Uberos Fernández
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