(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 11 de Mayo de 2009)
El neuroblastoma es un tumor derivado de
las células de la cresta neural, es el tumor sólido maligno
extracerebral mas frecuente en niños menores de 1 año. Como reflejo de
su heterogeneidad biológica presenta un espectro clínico de malignidad
muy variable, contribuyendo a la supervivencia tanto la edad del
paciente como las características histológicas del tumor. En los
neuroblastomas de alto grado, sólo un 30% de los pacientes sobreviven
por encima de los 5 años. La angiogénesis o formación de nuevos vasos
sanguíneos es un proceso fundamental en el crecimiento y progresión del
tumor. A través de este proceso de angiogénesis se asegura tanto la
nutrición del tejido tumoral como la diseminación de las células y
formación de metastásis.
La regulación de la angiogénesis
constituye una nueva estrategia en la lucha antitumoral. La formación de
noevasos tumorales es el resultado de varios factores resultado del
desarrollo de la microcirculación a partir de los vasos normales
preexistentes, todo ello bajo la influencia de factores proangiogénicos
como el factor A de crecimiento endotelial, el factor de crecimiento
fobroblástico y la angiopoyetina. La angiogénesis se inicia por la
secreción de estos factores proangiogénicos producidos por las células
estromales; de esta forma el tumor puede promover su propia angiogénesis;
de forma que en los neuroblastomas de alto grado se pueden descubrir
altos niveles de secreción de factores proangiogénicos.
De forma general se puede afirmar que la
mayoría de las células tumorales son potencialmente angiogénicas a
través de una disminución de factores inhibidores o de un aumento de
factores proangiogénicos.
El oncogen MYCN frecuentemente amplificado en
el neuroblastoma de alto riesgo, esta asociado con un índice vascular
elevado y un pronóstico sombrio; esta observación llevó a pensar que la
amplificación del MYCN se asociaría con un aumento en la producción de
factores proangiogénicos; con posterioridad se ha podido comprobar que esta
hipótesis no era cierta y que la sobreexpresión del MYCN se asocia con
supresión de factores inhibidores de la angiogénesis. Uno de estos factores
recientemente identificado, la activina A tiene un efecto negativo sobre la
proliferación de las células del neuroblastoma y se relaciona con un aumento
de la supervivencia. A diferencia de los tumores que amplifican el MYCN, los
neuroblastomas de histología favorable muestran proliferación de células de
Schwann. Las células de Schwann segregan varios factores con actividad
antiproliferativa, inhibidores de la angiogénesis como los inhibidores
tisulares de las metaloproteínasas; de forma que la presencia de células de
Schwann contribuye a la naturaleza poco vascularizada del neuroblastoma que
mejora considerablemente su pronóstico.
La angiogénesis es estrechamente regulada por
la hipoxia, el rápido crecimiento del tumor hace que la red vascular inicial
sea netamente insuficiente para asegurar un flujo sanguíneo adecuado en el
tumor. La hipoxia por si misma estimula la secreción del factor A de
crecimiento endotelial.
En el momento actual se han descrito tres
clases de inhibidores de la angiogénesis: los inhibidores directos, los
indirectos y los mixtos. Los inhibidores directos de la angiogénesis, como
la angioestatina actúan sobre las células endoteliales de origen
microvascular implicadas en la proliferación, migración y formación de
nuevos vasos sanguíneos. Los inhibidores indirectos de la angiogénesis
bloquean la producción o la actividad de moléculas proangiogénicas. El
TNP-470 es el primer inhibidor selectivo de la proliferación endotelial,
capaz de inhibir la metionina aminopeptidasa-2, enzima importante en la
proliferación y migración endotelial. Con esta molécula se han realizado en
la actualidad varios ensayos clínicos en fase II, donde ha mostrado su
utilidad como tratamiento complementario en varios tipos de cáncer del
adulto. La talidomida es otra molécula con efectos inhibidores de la
angiogénesis que podría ser útil como tratamiento complementario del cáncer;
de hecho se ha postulado que los efectos teratogénicos, que en su día motivó
su retirada del mercado, son debidos a sus efectos antiangiogénicos. La
endostatina es un fragmento C-terminal del colágeno XVIII que inhibe la
proliferación endotelial in vitro, así como el crecimiento tumoral después
de su administración por vía sistémica. Hasta el momento se han realizado
ensayos de fase I donde se observa que la endostatina es bien tolerada.
En el artículo de M. Taylor, B. Geoerger, J.
Lagodny, F. Farace, G. Vassal, and J. Rossler.
Neuroblastome: interêt des traitements
anti-angiogéniques. Archives de Pediatrie 16 (5):457-467, 2009;
se revisa el papel de las moléculas antiangiogénicas en el tratamiento del
neuroblastoma.
Dr. José Uberos Fernández
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