Vacunas frente al cáncer y células inhibidoras mieloides

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 25 de Febrero de 2008)

Recientes hallazgos en lo referente a la existencia de antígenos tumorales específicos, unido a la posibilidad de nuevas formulaciones de vacunas han reabierto una vieja aspiración: crear vacunas efectivas frente al cáncer. En P. Moingeon. Cancer vaccines. Vaccine 19 (11-12):1305-1326, 2001; se revisa el estado del conocimiento sobre este tema.

Hasta un 10-20% de los cánceres tienen una etiología viral conocida, de forma que las medidas profilácticas encaminadas a evitar tales infecciones originarán también una disminución de la incidencia de cáncer. Son ejemplo de ello la disminución de la incidencia de carcinoma hepatocelular después de la vacunación frente a hepatitis B o la esperada disminución de la incidencia de cáncer de cérvix tras la vacunación frente al papilomavirus humano.

Los antígenos tumorales tienden a ser débilmente inmunogénicos y una que se ha iniciado la respuesta inmune rápidamente se induce tolerancia. La naturaleza de los antígenos tumorales determina la respuesta inmunitaria; así, las inmunoglobulinas pueden ser efectivas para eliminar células por el reconocimiento de las glicoproteínas de superficie. Este es el mecanismo utilizado por los anticuerpos monoclonales frente a CD-20 en el tratamiento de los linfomas no Hodgkin. El reconocimiento de antígenos intracelulares requiere del concurso de la inmunidad celular. El principal problema que plantea el desarrollo de estrategias inmunológicas de tratamiento frente al cáncer es el estrecho margen existente entre el ataque a las células tumorales y el desarrollo de autoinmunidad.

Parece una realidad que los pacientes con cáncer tienen cierto grado de inmunosupresión, derivada en ocasiones de su enfermedad o de su tratamiento con quimioterapia o radioterapia.

De entre las diferentes estrategias que se han utilizado para activar el sistema inmunitario frente a antígenos tumorales se citan:

• Utilización de células dendríticas autólogas que se han utilizado activadas con proteínas, aminoácidos o RNA del tumor, con efectos clínicos diferentes.
• Vectores virales, de esta forma se pueden liberar antígenos tumorales y activar el sistema inmune, como inconveniente en los sujetos con inmunidad específica previa frente al virus  se puede bloquear el proceso; además si no existía inmunidad previa se dificulta la administración de dosis de recuerdo.
• Vacunas con plásmidos DNA. Tienen la ventaja de su seguridad, simplicidad y escasa manipulación. Estas vacunas contienen la secuencia de CpG en la cadena del plásmido que estimula la inmunidad innata.
• Vacunas DNA de fusión. El plásmido admite incorporar en su cadena genes de otras proteínas y amplificar la respuesta inmune. Se han obtenido buenas respuestas en el linfoma de células B, utilizando genes de la región variable de inmunoglobulinas del linfoma folicular unidas a secuencias derivadas de la toxina tetánica.

Diversos investigadores han observado que en los pacientes con cáncer existía en número aumentado un tipo celular derivado del sistema mieloide con funciones supresoras y que denominaron myeloid-derived suppressor cells (MDSC) y que parecía estar relacionado tanto con el crecimiento de los tumores como con el fallo de la inmunoterapia. Este tipo células se conocían dese de la década de los 70, y se encuentra también aumentado en los pacientes con inflamación crónica, de forma que este tipo celular podría convertirse en el nexo de unión entre los procesos inflamatorios crónicos y su efecto carcinogenético.

En J. Marx. Cancer immunology. Cancer's bulwark against immune attack: MDS cells. Science 319 (5860):154-156, 2008; se revisa el estado actual del conocimiento sobre las MDSC. Diversas evidencias parecen relacionar este tipo de células con los fracasos de sensibilización frente a antígenos tumorales en los ensayos vacunales y hasta cierto punto serían responsables de la tolerancia desarrollada frente a tales antígenos. Como opción terapéutica se ha sugerido la utilización de sustancias que promueven la maduración de las formas mieloides inmaduras hacia formas maduras; en la leucemia mieloide promielocítica, el ácido transretinoico se utiliza con este fin. Otros investigadores han relacionado el papel regulador de los linfocitos T a la disponibilidad del aminoácido arginina, de hecho en las situaciones de sepsis y estados postraumáticos donde se hace patente cierta inmunosupresión se detectan niveles bajos de arginina en sangre. Otras evidencias permiten relacionar las células MDSC con los niveles de arginina circulantes, estas células contienen arginasa y óxido nítrico sintetasa, enzimas que como se saben metabolizan la arginina. Ensayos realizados en el ratón demuestran que el tratamiento con inhibidores de la arginasa disminuyen el crecimiento de tumores de pulmón en el ratón. La utilización de sildenafil (Viagra®) disminuye la producción de arginasa y óxido nítrico sintetasa en las células MDSC y en consecuencia parece mejorar la respuesta de los linfocitos T. Entre las acciones de las células MDSC se han citado además promover la actividad de los macrófagos tipo 2, responsables del mantenimiento de la respuesta inflamatoria a través de la secreción de IL-10; sobre la actividad de los macrófagos tipo 1, responsables de promover las respuesta de los linfocitos T-Killer.

Una proteína liberada por las células MDSC, denominada factor de crecimiento endotelial, garantiza el crecimiento y vascularización del tumor, el factor de crecimiento endotelial se encuentra aumentado también las situaciones de inflamación crónica; entre sus efectos se citan el bloqueo de la maduración de las células dendríticas. La secreción de factor de crecimiento vascular requiere de la presencia del enzima 9-metaloproteinasa, estudios preliminares indican que la inhibición de esta enzima mejoraría la respuesta de las vacunas frente al tumor. Estos hallazgos implican a otras rutas metabólicas, de hecho un mediador inflamatorio como es la prostaglandina E2 estimula la producción de arginasa, lo que explicaría el papel que se ha demostrado de quimioprevención de los inhibidores de la COX2 y antiinflamatorios en diversos tipos de cáncer.

 Dr. José Uberos Fernández