Vacunas terapéuticas frente al cáncer: revisión del estado actual de conocimiento

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 23 de Marzo de 2008)

A diferencia de los tratamientos tradicionales frente al cáncer, las vacunas terapéuticas frente al cáncer son agentes biológicos que tienen por finalidad activar el sistema inmune frente a antígenos de las células tumorales, con alta especificidad y habitualmente de forma segura y bien tolerada. No obstante, existe una importante limitación en la eficacia de estas vacunas, y es que con el desarrollo del cáncer se desarrolla igualmente inmunotolerancia frente a los mismos antígenos con los que queremos inmunizar.

Los estudios preclínicos que se han realizado tanto en modelos animales como en el hombre, que pretenden evaluar la utilidad de las vacunas terapéuticas en el tratamiento del cáncer han mostrado en todos los casos utilidad. Las diversas formulaciones incluyen:

1. Complejos proteicos procedentes de lisados de células tumorales.
2. Células tumorales modificadas para segregar citokinas.
3. Células tumorales modificadas para expresar moléculas coestimuladoras.
4. Células tumorales administradas conjuntamente con el bacilo de Calmet-Guerin.

De todos estos planteamientos emergen dos puntos fundamentales: la vacunación terapéutica origina un beneficio para el huésped, estimado tal beneficio como rechazo del tumor, estabilización del crecimiento del tumor y mejora del tiempo de supervivencia. En segundo lugar, la eficacia es mayor para la enfermedad poco evolucionada que para la enfermedad en estadios terminales.

Los estudios clínicos indican que las vacunas terapéuticas en oncología son habitualmente seguras y bien toleradas. En el artículo de J. Stebbing, C. Wood, M. Atkins, R. Bukowski, S. Litwin, M. Bower, A. Parsa, and H. Levitsky. Cancer vaccines: Clinical development challenges and proposed regulatory approaches for patient access to promising treatments. Cancer 112 (5):955-961, 2008. Se revisa el estado actual de la evidencia sobre la utilidad de las vacunas terapéuticas en el cáncer. Varias décadas de investigación en este campo permiten en el momento actual disponer de algunas evidencias que merece la pena considerar.

C. A. Uyl-de Groot, J. B. Vermorken, M. G. Hanna, Jr., P. Verboom, M. T. Groot, G. J. Bonsel, C. J. Meijer, and H. M. Pinedo. Immunotherapy with autologous tumor cell-BCG vaccine in patients with colon cancer: a prospective study of medical and economic benefits. Vaccine 23 (17-18):2379-2387, 2005; publicaron los resultados de este ensayo multicéntrico realizado en pacientes con cáncer de colon en estadios II y III a los que se les administraba inmunoterapia activa con células tumorales autólogas mas el bacilo de Calmet-Guerin como inmunomodulador (OncoVax). Hay que recordar que el cáncer de colon es la segunda causa de cáncer mas frecuente en USA, aumentando su riesgo de forma significativa a partir de los 40 años y duplicándose a partir de los 55 años. Este ensayo clínico recluta a 254 pacientes con cáncer de colon en estadio II y III; a los pacientes después de realizarse cirugía electiva, se les asigna de forma aleatoria tratamiento con OncoVax o no tratamiento. El tratamiento con OncoVax se administra a los 25 días después de cirugía y otra dosis una semana mas tarde, la dosis equivale a 10⁷ células tumorales irradiadas y 10⁷ células de BCG. A las 3 semanas y a los 6 meses los pacientes reciben una dosis por vía intradérmica de 10⁷ células tumorales irradiadas sin BCG. Las dosis de vacuna se administran en cada una de las 4 dosis en puntos distantes. Los pacientes tratados con OncoVax en estadio II tienen un riesgo de recurrencia significativamente menor, 79% vs 62% (RR: 0.49; IC 95%: 0.27-0.89), los pacientes con cáncer de colon en estadio III presentan un riesgo de recurrencia tras tratamiento con OncoVax similar al grupo control (RR: 1.05; IC 95%: 0.55-2.07). La supervivencia a los 5 años es significativamente mayor en los pacientes tratados con Oncovax en estadio II; sin embargo cuando ampliamos el periodo de seguimiento a 5-10 años estas diferencias no estadísticamente significativas (RR: 0.54; IC 95%: 0.27-1.07).

Otros estudios han evaluado la utilidad de la infusión de células tumorales autólogas en sujetos con cáncer renal no metastásico . En el ensayo publicado por D. Jocham, A. Richter, L. Hoffmann, K. Iwig, D. Fahlenkamp, G. Zakrzewski, E. Schmitt, T. Dannenberg, W. Lehmacher, Wietersheim J. von, and C. Doehn. Adjuvant autologous renal tumour cell vaccine and risk of tumour progression in patients with renal-cell carcinoma after radical nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet 363 (9409):594-599, 2004; se reclutan 558 pacientes sometidos a necretomia radical tras carcinoma renal, que se aleatorizan antes de realizar cirugía para recibir inmunoterapia consistente en 6 inyecciones subdérmicas a intervalos de 4 semanas o no tratamiento. Los autores evalúan el riesgo de progresión del cáncer o el éxitus. Tras la cirugía se extrae de cada paciente una muestra de 10 g del tejido tumoral que se transporta al laboratorio de referencia en medio de cultivo celular. En el laboratorio las células se separan por gradiente de densidad y se incuban con interferon-γ  para mejorar la expresión de MHC-II, finalmente se preparan alicuotas de 1 ml conteniendo una densidad celular de 5x10⁶ células. El riesgo de progresión del tumor  a los 5 años fue de 77.4% vs 67.8% en los pacientes que recibieron inmunoterapia frente al grupo control.

 

Otra evidencia disponible la extraemos de E. J. Small, P. F. Schellhammer, C. S. Higano, C. H. Redfern, J. J. Nemunaitis, F. H. Valone, S. S. Verjee, L. A. Jones, and R. M. Hershberg. Placebo-controlled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucel-T (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 24 (19):3089-3094, 2006; en ella se hace referencia al tratamiento del cáncer de próstata no andrógeno dependiente en 129 pacientes con metástasis reclutados en 19 centros hospitalarios de USA. Estos pacientes reciben tres infusiones de células dendríticas a intervalos de 2 semanas o placebo. El tiempo medio de supervivencia fue de 25.9 meses para los pacientes que reciben Sipeleucel-T, frente a 21.4 meses de los que reciben placebo, lo que supone un tiempo medio de supervivencia significativamente mayor en los pacientes tratados con inmunoterapia.

La resistencia a los citostáticos representa una de las principales causas del fallo de la quimioterapia en el tratamiento del cáncer. Dicha resistencia puede ser intrínseca de las líneas celulares tumorales o adquirida en el transcurso de la quimioterapia. Para evitar dicha resistencia muchas pautas quimioterápicas han asociado además de nuevos quimioterápicos la combinación de varios de ellos, mejorando espectacularmente los resultados. En otros casos se ha propuesto utilizar la inmunoterapia como mecanismo para regular la resistencia a la quimioterapia en el transcurso del tratamiento de muchos tumores como proponen en su artículo G. Liu and J. S. Yu. Cancer vaccines: a novel strategy to sensitize malignant glioma to chemotherapy. Expert.Rev.Neurother. 7 (10):1235-1237, 2007. Las ventajas que a priori podrían destacarse de la utilización de vacunas terapéuticas en el cáncer son:

• Son altamente específicas para las células cancerosas por los que a priori puede suponerse baja toxicidad para las célula no cancerosas.
• Reconocen y eliminan las células cancerosas indiferentemente de la fase y ciclo celular.
• Los tumores que desarrollan resistencia a la quimioterapia podrían ser convenientemente tratados con inmunoterapia.
• Las vacunas, en virtud del desarrollo de memoria inmunológica, ejercen un efecto duradero anti-tumor, evitando la necesidad de repetidos ciclos de quimioterapia.
• Ofrece la posibilidad de prevenir determinados tumores en sujetos de alto riesgo.

Los antígenos tumorales debidamente presentados por las células presentadoras de antígenos pueden ser reconocidos por los linfocitos T citóxicos y desencadenar una respuesta en el sentido de eliminar todas las células portadoras de tales antígenos. Determinados antígenos identificados en células tumorales, identificados como TRP-2, MERGE-1, HER-2, EGFR, MRP-3, Epha-2, timidilato sintetasa y factor inhibidor de la apoptosis, actúan además mediando la resistencia a los quimioterápicos. Las células dendríticas son las mas potentes células presentadoras de antígenos e inducen una potente reacción humoral y celular contra los antígenos asociados al tumor. Diversos ensayos clínicos realizados en pacientes con gliobastomas han mostrado cierto efecto sinérgico de la inmunoterapia y la quimioterapia, al eliminarse tras la vacunación las células tumorales resistentes a la quimioterapia.

Hasta la fecha no existe ninguna vacuna terapéutica frente al cáncer comercializada; sin embargo, estudios preclínicos y clínicos sugieren que estas vacunas combinadas con tratamientos convencionales en el cáncer metastásico podrían ser de utilidad, este aspecto se revisa en P. M. Arlen, R. A. Madan, J. W. Hodge, J. Schlom, and J. L. Gulley. Combining Vaccines with Conventional Therapies for Cancer. Update.Cancer Ther. 2 (1):33-39, 2007. Las vacunas terapeuticas frente al cáncer, utilizadas como monoterapia han mostrado sólo  mínimos efectos clínicos, tal vez debido al hecho de que las células tumorales producen moléculas inmunoreguladoras capaces de anergizar los linfocitos T. Además la expresión de los antígenos de histocampatibilidad de clase I (MHC-I) puede reducirse, limitando el efecto de los linfocitos T citotóxicos frente a las células tumorales. POr otro lado aspectos como la vasculatura, arquitectura y presión intersticial en la masa tumoral van a influir en la penetración de los linfocitos T en el tumor; por este motivo algunos autores sostienen que las vacuna terapéuticas tendrían sobre todo valor como adyuvantes de las terapéuticas convencionales del cáncer.

Vacunas mas radioterapia. La radioterapia es el estándar para la mayoría de los cánceres, utilizada tanto como tratamiento como con fines paliativos. Debido a la propia toxicidad de la radiación algunos tumores no pueden recibir mas que dosis subletales de radiación, sin embargo con esta dosis de radiación se modulan gran cantidad de genes resultando en alteraciones fenotípicas de las células tumorales que las hacen mas fácilmente reconocibles y eliminables por los linfocitos T.

Vacunas mas quimioterapia. Algunos fármacos quimioterápicos pueden modular la expresión de los antígenos tumorales. El 5-fluoruracilo regula la expresión del antígeno carcinoembrionario y MHC-I. En un modelo experimental de melanoma, la inyección intratumoral de ciclofosfamida y células dendríticas (presentadoras de antígeno) consigue la erradicación del tumor y en modelos preclínicos experimentales los quimioterápicos ciclofosfamida, doxorrubicina, paclitaxel aumentan la respuesta inmune antitumoral. La quimioterapia parece tener un efecto depresor sobre los linfocitos T reguladores (CD4/CD25) que se han encontrado aumentados en los pacientes con cáncer. La depleción de los linfocitos T reguladores a través de la quimioterapia podría mejorar la actividad de las vacunas terapéuticas frente al cáncer. Sin embargo, la combinación de quimioterapia con vacunas terapéuticas tendría su mayor utilidad en las fases terminales de la enfermedad, en las fases mas precoces del cáncer el sistema inmunológico es todavía altamente funcional y las vacunas pueden ser efectivas como monoterapia. Además, no todos los quimioterápicos pueden ser compatibles con la vacuna. Evidentemente son precisos estudios que aclaren estos puntos.

Dr. José Uberos Fernández