Vectores virales y moléculas coestimuladoras en vacunas terapéuticas

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP 27 de Febrero de 2008)

El inicio de la respuestainmune requiere de múltiples señales para la activación de los linfocitos T por las células presentadoras de antígeno. La primera señal es antígeno específca y depende del receptor T específico (TCR), a través del péptido del antígeno de histocompatibilidad (MHC) y origina que el linfocito T se active. La segunda señal o "coestimuladora" es necesaria para que el linfocito T inicie la producción de citokinas y su replicación. Se han descrito diferentes moléculas coestimuladoras sobre la superficie de las células presentadoras de antígeno capaces de originar una señal secundaria en las células T diferentes. Estas moléculas están relacionadas con la familia de genes de B7, con el factor de necrosis tumoral (CD70) o con moléculas de adhesión (ICAM-1, LFA-3).

La mayoría de los antígenos tumorales en los que se ha desarrollado la experimentación con moléculas coestimuladoras son el antígeno carcinoembrionario (CEA), antígeno prostático específico (PSA) y una mucina asociada a carcinoma (MUC-1). Tanto el CEA como el PSA estan sobreexpresados en células tumorales.

El CEA es una glicoproteina de 180.000 d, de homoadhesión, implicada por tanto en los procesos metastásicos. El CEA se sobreexpresa en mas del 95% de los carcinomas pancreáticos, colorrectales y gástricos; en mas del 70% de los carcinomas de pulmón de células pequeñas y en el 50% de los carcinomas de mama. Esta diferente sobreexpresión en el tejido tumoral, puede constituir una ventana terapéutica para el diseño de vacunas dirigidas frente al CEA.

Para conseguir este objetivo se han desarrollado vacunas que utilizan vectores virales para vehiculizar una cadena de DNA (generalmente de origen plasmídico bacteriano) que incorpora genes de CEA y algunas moléculas coestimuladoras. Se desarrolla de esta forma un entorno proinflamatoria qu favorece la respuesta inmunitaria frente a CEA. Un ensayo muy ilustrativo desarrollado por Kass, E., Schlom, J., Thompson, J., Guadagni, F., Graziano, P., and Greiner, J. W.: Induction of protective host immunity to carcinoembryonic antigen (CEA), a selfantigen in CEA transgenic mice, by immunizing with a recombinant vaccinia-CEA virus. Cancer Res 59: 676-683 (1999); utiliza ratones transgénicos capaces de producir CEA. Los intentos de inmunización directa con CEA no origina inguna respuesta de autoinmunidad frente al CEA; sin embargo, la utilización del virus vaccinia como vector viral y una vacuna DNA de fusión con moléculas coetimuladoras como se explica en la figura, originó una respuesta inmunitaria rente a CEA.

Otros estudios han mostrado que la respuesta inmunitaria es mas de dos veces mayr cuando se alterna la administración del virus vaccinia con otro vector viral como puede ser el virus fowlpox (viruela del ave) o el canarypox (viruela del canario). La mayor ventaja de los virus de la viruela de las aves es su mayor tamaño, que permite insertar diferentes transgenes, además se replica en el citoplasma y no integra su DNA en el DNA de a célula, infectando de forma eficiente tanto a células dendríticas como linfocitos B.

En J. W. Hodge, J. W. Greiner, K. Y. Tsang, H. Sabzevari, C. Kudo-Saito, D. W. Grosenbach, J. L. Gulley, P. M. Arlen, J. L. Marshall, D. Panicali, and J. Schlom. Costimulatory molecules as adjuvants for immunotherapy. Front Biosci. 11:788-803, 2006; el lector puede encontrar una excelente revisión sobre moléculas coestimuladoras en vacunas.

Dr. José Uberos Fernández