(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 29 de Marzo de 2008)
El telómero es una estructura morfológica
de los cromosomas, de naturaleza nucleoproteica, que se corresponde con
la región terminal de los cromosomas. El telómero ayuda a mantener la
integridad estructural del cromosoma, evitando la fusión entre porciones
terminales de cromosomas contiguos y previene la degradación del ADN por
la nucleasas. Participa igualmente en el anclaje de los cromosomas a la
matriz nuclear, interviene en la regulación del ciclo celular durante la
meioisis y la recombinación homóloga.
Estructuralmente el telómero representa
el final de la cadena de ADN, constituida por una repetición de
nucleótidos donde predomina la guanina, en humanos el ADN telomérico
esta constituido por repeticiones examéricas de tipo TTAGGG que se
repiten de 150 a 2000 veces. Esta cadena de ADN terminal se encuentra
anclado a proteínas como la TRF1, TRF2 y telomerasa que le sirven a la
vez de protección frente a la degradación enzimática por nucleosidasas e
intervienen en la reparación del ADN.
Diversos estudios han demostrado que a lo
largo de la vida celular se van perdiendo en el telómero de 10 a 200
bases por año, de forma que con el paso del tiempo los telómeros se van
acortando. Estos aspectos se revisan en el artículo de F. Arvelo and A.
Morales.
Telómero, telomerasa y cáncer. Acta Cient
Venez. 55:288-303, 2004.
El acortamiento del telómero se ha
relacionado con los procesos de envejecimiento celular, de forma que en
cierta medida la longitud del telómero podría considerarse como un reloj
biológico de la vida de la célula. Pero además, el acortamiento del
telómero origina que disminuya la superficie de anclaje de las proteínas
estructurales que impiden la degradación del ADN, con lo que este se
hace mas susceptible a la degradación enzimática, favoreciéndose la
aparición de fusiones entre cromosomas y mutaciones.
La
telomerasa es una ribonucleoproteina que se ha involucrado en los procesos
de replicación celular y elongación del telómero, de forma que las células
con alta actividad celular (como las cancerosas) tienen una elevada
actividad telomerasa y por el contrario durante la senescencia celular la
actividad de la telomerasa se vuelve casi indetectable. Esta observación ha
llevado a diseñar estrategias para disminuir la actividad de la telomerasa
para de esta forma frenar el crecimiento celular incontrolado de algunos
tumores. Diversas señales intra y extracelulares como el interferón,
citokinas, estrógenos, zinc o la radiación ultravioleta afectan a la
actividad de la telomerasa. Diversos factores transcripcionales, algunos de
ellos relacionados con oncogenes como el gen myc se han relacionado
con aumento de la actividad telomerasa. En los seres humanos el gen hTERT
encargado de la transcripción de la temomerasa se encuentra en el cromosoma
5p 15.33 en una sola copia, ocupando 37kb con 16 exones. Las enzimas de tipo
proteína kinasa aumentan la actividad de la telomerasa mediante la
fosforilación de la subunidad hTERT, de forma inversa la fosfatasa A2
inhiben la actividad de la telomerasa.
Estas observaciones han dado pie a múltiples
trabajos que plantean el control del cáncer a través de una regulación de la
actividad de la telomerasa alterada. El esquema reproducido a continuación y
tomado del artículo de C. B. Harley.
Telomerase and cancer therapeutics. Nat.Rev.Cancer
8 (3):167-179, 2008; plantea
la
existencia de una longitud critica de los telómeros a partir de la cual la
célula en crecimiento y desarrollo normal llegaría a la senescencia y con
una longitud crítica inferior que favorecería la aparición de mutaciones, la
activación de la telomerasa llevaría a la célula a la degeneración
neoplásica.
La actividad de la telomerasa se ha intentado
controlar inhibiendo directamente la actividad enzimática, pertenecen a este
grupo los análogos de los nucleósidos como la azidotimidina (AZT) con
actividad sobre la transcriptasa inversa que la convierte útil en las
infecciones por retrovirus. Otro grupo de sustancias los L-enantiómeros
poseen potente actividad inhibidora de la telomerasa.
Otro mecanismo de inhibición de la actividad
telomerasa lo ofrece el desarrollo de inmunidad selectiva frente a la
subunidad hTERT, se han diseñado diversos vectores plasmídicos que integran
esta cadena de ADN para inmunización terapéutica de sujetos con cáncer.
Dr. José Uberos Fernández
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