Aproximación al conocimiento de los virus oncogénicos y virus oncolíticos: Aspectos útiles en el tratamiento del cáncer

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 17 de Marzo de 2008)

Hasta bien entrada la década de los 80, coexistían dos teorías que pretendían explicar la patogenia del cáncer: la teoría somática y la teoría viral. Ambas teorías fundamentadas en observaciones puntuales confluían en la existencia de alteraciones genéticas como mecanismo común a todas las células cancerosas.

Una serie de observaciones, darían respaldo a la teoría somática del cáncer, a saber:

• Existencia de mutaciones somáticas, que explicarían una mayor agregación neoplásica en animales de laboratorio expuestos a radiación ionizante que se sabe altera la estructura del DNA.
• Naturaleza clonal de los cánceres, que ratifica el hecho de que todas las células cancerosas proceden de una sola célula mutada. Esta observación tiene interés ya que en todas las células cancerosas de un mismo individuo algunos genes son deprimidos en dos vías: las células no responden a las señales inhibidoras de replicación celular, y todas las células expresan determinadas proteínas que normalmente sólo se expresaban durante la etapa fetal del desarrollo, lo que supone que determinados genes inactivos se ven activados al ponerse en marcha el desarrollo tumoral.
• Mutagénesis. El desarrollo de cáncer se debe básicamente a errores en los procesos de copia y reparación del DNA celular. Dichos errores pueden resultar de la exposición de las células a la influencia de mutágenos como pueden ser las radiaciones ionizantes.

La observación de que determinados cánceres podían desencadenarse tras exposición a sustancias de forma crónica, sin que se pudiese demostrar la intervención de infección viral alguna, ponía en entredicho la validez de la teoría viral, a pesar de que en laboratorio algunos virus eran claramente oncogénicos.

El programa de estudio que dio soporte a la teoría  viral del cáncer data de 1964, fecha en que se aprobó destinar en el Congreso Norteamericano la suma de 549 millones de dólares al desarrollo de esta vía de estudio. Pronto se demostró que algunas citokinas en relación con las infecciones virales, como el interferon, podían alterar el desarrollo de las células cancerosas, a la vez que comenzaron a describirse una serie de virus que de forma constante daban lugar al desarrollo de cáncer, los denominados virus oncogénicos. Al menos 4 grupos de virus se han relacionado con el desarrollo de cáncer, los dos primeros grupos están estrechamente muy relacionados: papovavirus, adenovirus, oncornavirus y herpesvirus. Sin embargo, hay un hecho que quedó patente desde el principio, el periodo de latencia desde la infección hasta el desarrollo de degeneración neoplásica dependían del huésped infectado, existían por tanto diferencias individuales que modularían la respuesta tumoral. Tales diferencias residirían en variaciones genéticas e inmunológicas individuales. El rasgo común de todos los virus oncogénicos es que son portadores de un oncogen que en determinadas circunstancias se tornaría activo.

La presencia de un oncogén es una condición necesaria para el desarrollo de cáncer, pero no suficiente. Se precisan otros factores que serían activadores del oncogen hasta el momento inactivo, y que por esta razón se denomina protooncogen. Se han descrito distintos oncogenes dependiendo del cáncer de que se trate.

Oncogen	Neoplasia
EGFR	Carcinoma espinocelular
H-RAS	Cáncer de colon, pulmón y páncreas
K-RAS	Leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides, melanoma
L-MYC	Cáncer de pulmón
NEU	Neuroblastoma, cáncer de mama
N-MYC	Neuroblastoma
RET	Cáncer de tiroides
SRC	Cáncer de colon
v-fos	Osteosarcoma
v-jun	Sarcoma

Lo que tiene también interés de cara a futuros abordajes terapéuticos, es que dependiendo del oncogen activado los marcadores tumorales expresados van a ser también distintos.

De igual forma que se conoce la existencia de virus oncogénicos desde la década de los 60; la descripción de efectos antitumorales por otros virus data también de esta fecha. Estos virus que se han denominado oncolíticos se replican de forma selectiva en las células cancerosas, por consiguiente su utilidad en el tratamiento del cáncer como vectores de otras terapias génicas resulta evidente. Las características de la transformación celular que acompaña a la degeneración neoplásica, como el aumento de la actividad del ciclo celular, activación de oncogenes, expresión alterada de receptores,  han resultado útiles para algunos virus que ven en estas células un medio de cultivo muy favorable. Estos aspectos se revisan en Robin J. Prestwich, F. Errington, Kevin J. Harrington, Hardev S. Pandha, Peter Selby, and A. Melcher. Oncolytic Viruses: Do They Have a Role in Anti-Cancer Therapy? Anonymous. Anonymous. Clinical Medicine: Oncology 2:83-96, 2008.

Los virus oncolíticos se consideran no patógenos o de baja patogenicidad para el hombre, se incluyen en este grupo los reovirus, virus de Newcastle, virus de la estomatitis vesicular; en todos los casos son virus para los que el hombre no es el huésped habitual.

El propio proceso de carcinogenesis implica inestabilidad genética, las células cancerosas progresan gracias a la ventaja que les confiere un ciclo celular acelerado, pero esas mutaciones que permiten una proliferación celular acelerada resulta en muchas ocasiones en unos mecanismos de defensa antiviral alterados, expresión de receptores alterados, expresión de nuevos receptores y alteración de las vías de señalización intracelular. En vista de estos hechos, las vías que se han desarrollado para aumentar por ingenieria genética la especificidad antitumoral de los virus se han clasificado en 5 categorías:

• Defectos de la respuesta antiviral: Los mecanismos defensivos frente a las infecciones virales se alteran en algunos tumores, es común observar un defecto en la producción de IFN-alfa e IFN-beta que es aprovechado por algunos virus para su proliferación.
• Expresión selectiva de receptores por el tumor. La cepa Edmonton del sarampión utiliza el receptor CD46 que es sobreexpresada por algunos tumores para incorporarse a las células. En otros ensayos la hemaglutinina del sarampión ha sido alterada para actuar como ligando a algunas proteínas expresadas por la célula tumoral.
• Reconocimiento de receptores tumorales por el virus. Se han modificado adenovirus para reconocer de forma específica antígeno carcinoembrionario o alfafetoproteína y de esta forma actuar de forma lítica sobre estas células.
• Virus modificados genéticamente para replicarse en células tumorales. El ejemplo clásico lo constituye el adenovirus modificado ONYX-015; este virus ha sido diseñado para replicarse en células tumorales que no expresan la proteína p53, resultando en un aumento de la apoptosis.
• Procesado de los virus en un entorno tumoral. Por regla general, el entorno tumoral y el metabolismo celular acelerado origina un aumento de las proteasas, que aumenta la diseminación del virus.

La vía clásica de administración de los virus oncolíticos ha sido intratumoral; sin embargo, en otros estudios se han utilizado con éxito la administración intravenosa con buenos resultados. El efecto oncolítico en algunos casos ha sido la causa directa de la muerte, de forma similar a lo que acontece en los tratamientos quimioterápicos tradicionales, lo que pone en evidencia la necesidad de ajustar la dosis de virus administrada.

Además del papel oncolítico obvio de estos virus, no debe perderse de vista que la lisis de las células tumorales origina un entorno proinflamatorio con liberación de citokinas que favorece la respuesta inflamatoria frente al tumor.

   Dr. José Uberos Fernández